А. В. Ржешевский, А. М. Вайсерман, д. б. н., зав. лабораторией эпигенетики Института геронтологии им. Д. Ф. Чеботарёва НАМН Украины.
Знаете ли вы, что наши клетки обладают памятью? Они помнят не только то, что вы обычно едите на завтрак, но и чем питались во время беременности ваши мама и бабушка. Ваши клетки хорошо помнят, занимаетесь ли вы спортом и как часто употребляете алкоголь. Память клеток хранит в себе ваши встречи с вирусами и то, насколько сильно вас любили в детстве. Клеточная память решает, будете ли вы склонны к ожирению и депрессиям. И во многом благодаря клеточной памяти мы отличаемся от шимпанзе, хотя имеем с ним примерно одинаковый состав генома. И эту удивительную особенность наших клеток помогла понять наука эпигенетика.
Эпигенетика — довольно молодое направление современной науки. И пока она не так широко известна, как её «родная» сестра генетика. Многие, возможно, вообще впервые слышат это слово. В переводе с греческого «эпи-» означает «над», «выше», «поверх». Если генетика изучает процессы, которые ведут к изменениям в наших генах, в ДНК, то эпигенетика исследует изменения активности генов, при которых структура ДНК остаётся прежней. Эпигенетика похожа на «командира», который в ответ на внешние стимулы (питание, эмоциональные стрессы, физические нагрузки) отдаёт приказы нашим генам усилить или, наоборот, ослабить их активность.
Пожалуй, самое ёмкое и в то же время точное определение этого термина принадлежит выдающемуся английскому биологу, нобелевскому лауреату Питеру Медавару: «Генетика предполагает, а эпигенетика располагает».
Развитие эпигенетики как отдельного направления молекулярной биологии началось в сороковых годах прошлого столетия. Тогда английский генетик Конрад Уоддингтон сформулировал концепцию «эпигенетического ландшафта», объясняющую процесс формирования организма. Долгое время считалось, что эпигенетические превращения характерны лишь для начального этапа развития организма и не наблюдаются во взрослом возрасте. Однако в последние годы была получена целая серия экспериментальных доказательств, которые произвели в биологии и генетике эффект разорвавшейся бомбы.
Переворот в генетическом мировоззрении произошёл в самом конце прошлого века. Сразу в нескольких лабораториях был получен целый ряд экспериментальных данных, заставивший генетиков сильно призадуматься. Так, в 1998 году швейцарские исследователи под руководством Ренато Паро из университета Базеля проводили эксперименты с мухами дрозофилами, у которых вследствие мутаций был жёлтый цвет глаз. Обнаружилось, что под воздействием повышения температуры у мутантных дрозофил рождалось потомство не с жёлтыми, а с красными (как в норме) глазами. У них активировался один хромосомный элемент, который и менял цвет глаз. К удивлению исследователей, красный цвет глаз сохранялся у потомков этих мух еще в течение четырех поколений, хотя они уже не подвергались тепловому воздействию. Ученые были вынуждены сделать сенсационный вывод: вызванные стрессом эпигенетические изменения, не затронувшие сам геном, могут закрепляться и передаваться следующим поколениям.
То есть у мух произошло наследование приобретённых признаков. Но, может, такое бывает только у дрозофил? Не только. Позже выяснилось, что у людей влияние эпигенетических механизмов также велико и играет очень большую роль. Например, была выявлена закономерность, что предрасположенность взрослых людей к диабету 2 типа может во многом зависеть от месяца их рождения. И это при том, что между влиянием определенных, связанных с сезоном факторов, и возникновением самого заболевания проходило 50–60 лет. И это очень наглядный пример так называемого «эпигенетического программирования».
Что же может связывать предрасположенность к диабету и дату рождения? Новозеландским учёным, Питеру Глюкману и Марку Хансону, удалось сформулировать логическое объяснение этого парадокса. Они предложили «гипотезу несоответствия» («mismatch hypothesis»). Согласно ей в развивающемся организме может на эпигенетическом уровне происходить «прогностическая» адаптация к условиям обитания, которые ожидаются после рождения. Если прогноз подтверждается — это увеличивает шансы организма на выживание в мире, где ему предстоит жить, если нет — адаптация становится дезадаптацией, то есть болезнью. Например, если во время внутриутробного развития плод получает недостаточное количество пищи, в нем происходят метаболические перестройки, направленные на запасание пищевых ресурсов впрок, «на черный день».
Если после рождения пищи действительно мало, это помогает организму выжить. Если же мир, в который попадает человек после рождения, оказывается более благополучным, чем прогнозировалось, такой «запасливый» характер метаболизма может привести к ожирению и диабету 2 типа на поздних этапах жизни.
Стали уже хрестоматийными опыты, проведённые в 2003 году американскими учёными из Дюкского университета, Рэнди Джиртлом и Робертом Уотерлендом. Несколькими годами ранее Р. Джиртлу удалось встроить искусственный ген обычным мышам, из-за чего те рождались жёлтыми, толстыми и болезненными бедолагами. Создав таких мышей, Джиртл с коллегами решили проверить, а нельзя ли, не удаляя дефектный ген, сделать их нормальными? Оказалось, что можно: они добавили в корм беременным мышам агути (так стали называть жёлтых мышиных «монстров») фолиевую кислоту, витамин В12, холин и метионин, и в результате этого появилось нормальное потомство. Пищевые факторы оказались способными нейтрализовать мутации в генах! Причём воздействие диеты сохранялось и в нескольких последующих поколениях: детёныши мышей агути, родившиеся нормальными благодаря пищевым добавкам, сами рождали нормальных мышей. Хотя питание у них было уже обычное.
Вообще, можно уверенно сказать, что период беременности и первых месяцев жизни является самым важным в жизни всех млекопитающих, в том числе и человека. Все имеющиеся сегодня данные говорят, что именно в этот период закладываются основы не только физического, но и психического здоровья человека. И влияние этого начального периода жизни настолько велико, что не исчезает до самой глубокой старости, формируя, так или иначе, судьбу человека. Как метко выразился немецкий нейробиолог Петер Шпорк, «в преклонных годах на наше здоровье порой гораздо сильнее влияет рацион нашей матери в период беременности, чем пища в текущий момент жизни». В это трудно поверить, но факты прямо говорят об этом.
Эпигенетика помогла сделать очень важный вывод. И звучит он следующим образом: от того, что ела мама во время беременности, в каком психологическом состоянии она находилась и сколько времени уделяла малышу в первые годы после его рождения, будет зависеть буквально вся дальнейшая жизнь ребёнка. В это время закладываются основы всего.
Данные, хорошо подтверждающие этот вывод, были получены в начале этого века американскими и европейскими исследователями. Эти исследования стали широко известны, и о них упоминается почти в каждой научной работе по эпигенетике. Учёные обследовали пожилых голландцев, родившихся сразу после войны. Период беременности их матерей совпал с очень тяжелым временем, когда в Голландии зимой 1944–1945 гг. был настоящий голод. Учёным удалось установить: сильный эмоциональный стресс и полуголодный рацион матерей самым негативным образом повлияли на здоровье будущих детей. Родившись с малым весом, они во взрослой жизни в несколько раз чаще были подвержены болезням сердца, ожирению и диабету, чем их соотечественники, родившиеся на год или два позднее (или ранее).
И анализ их генома показал отсутствие метилирования ДНК именно в тех участках, где оно обеспечивает сохранность хорошего здоровья. Так, у пожилых голландцев, чьи матери пережили голод, было существенно понижено метилирование гена инсулиноподобного фактора роста (ИФР), из-за чего количество ИФР в крови повышалось. А, как хорошо известно учёным, этот фактор имеет обратную связь с продолжительностью жизни: чем выше в организме уровень ИФР, тем жизнь короче.
Удивительно, но американский учёный Ламбер Люмэ обнаружил, что и следующее поколение детей, родившееся в семьях этих голландцев, также появлялось на свет с ненормально малым весом и чаще других болело всеми возрастными болезнями. Хотя их родители уже жили вполне благополучно и хорошо питались. Гены каким-то образом запомнили информацию о голодном периоде беременности бабушек и передали её даже через поколение, внукам.
Наиболее изученным механизмом эпигенетической регуляции активности генов является процесс метилирования, который заключается в добавлении метильной группы (одного атома углерода и трёх атомов водорода) к цитозиновым основаниям ДНК. Метилирование ДНК имеет наибольшее прикладное значение из всех эпигенетических механизмов, так как оно напрямую связано с пищевым рационом, эмоциональным статусом, мозговой деятельностью и другими внешними факторами. Поэтому об этом стоит рассказать поподробнее. Начнём с рациона.
Сегодня уже известно, что многие пищевые продукты содержат компоненты, которые определенным образом влияют на эпигенетические процессы. Почти все женщины знают, что во время беременности очень важно потреблять достаточно фолиевой кислоты. Эпигенетика помогает понять исключительную важность этой кислоты в рационе. Всё дело в том самом метилировании ДНК, о котором было рассказано выше. Фолиевая кислота вместе с витамином В12 и аминокислотой метионином является донором, поставщиком метильных групп, необходимых для нормального протекания процесса метилирования. Метилирование непосредственно участвует во многих процессах, связанных с развитием и формированием всех органов и систем ребёнка. Это и инактивация Х-хромосом у эмбриона, и геномный импринтинг, и клеточная дифференцировка. То есть, принимая фолиевую кислоту, женщина имеет неплохие шансы выносить здорового ребёнка без отклонений.
Витамин В12 и метионин почти невозможно получить из вегетарианского рациона, т. к. они содержатся преимущественно в продуктах животного происхождения. И дефицит витамина В12 и метионина, вызванный разгрузочными диетами будущей мамы, может иметь для ребёнка самые неприятные последствия. Не так давно было обнаружено, что дефицит в рационе беременной этих двух веществ, а также фолиевой кислоты может стать причиной патологии расхождения хромосом у плода. А это очень повышает риск рождения ребенка с синдромом Дауна, что обычно считается простой трагической случайностью. В свете этих фактов ответственность родителей весьма увеличивается, и списывать всё на несчастный случай теперь будет затруднительно.
Также известно, что недоедание и стресс в период беременности меняет в худшую сторону концентрацию целого ряда гормонов в организме матери и плода — глюкокортикоидов, катехоламинов, инсулина, гормона роста и других. Из-за этого у зародыша начинаются негативные эпигенетические изменения (ремоделирование хроматина) в клетках гипоталамуса и гипофиза. Чем это чревато? Тем, что малыш появится на свет с искажённой функцией гипоталамо-гипофизарной регуляторной системы. Из-за этого он будет хуже справляться со стрессом самой различной природы: с инфекциями, физическими и психическими нагрузками и т. д. Вполне очевидно, что плохо питаясь и переживая во время вынашивания, мама делает из своего будущего ребёнка уязвимого со всех сторон неудачника.
Выяснилось, что аналогично стрессу и недоеданию на здоровье плода могут влиять многочисленные вещества, искажающие нормальные процессы гормональной регуляции. Они получили название «эндокринных дизрапторов» (или «разрушителей»). Эти вещества, как правило, имеют искусственную природу: человечество получает их промышленным способом для своих нужд. Самым ярким примером таких вредных веществ, пожалуй, является бисфенол А, который уже много лет применяется в качестве отвердителя при изготовлении изделий из пластмасс. Он содержится во всей пластиковой таре, которая имеется сегодня в пищевой промышленности: в пластиковых бутылках для воды и напитков, в пищевых контейнерах и многом другом. Также бисфенол А присутствует в жестяных банках, которые используются для изготовления разных консервов и напитков — им выстилают внутренний слой банок.
Негативные воздействия даже небольших концентраций бисфенола А настолько многочисленны и разнообразны, что вызывает большое недоумение факт его широчайшего использования в нашей жизни. Основное его отрицательное воздействие на организм заключается в способности бисфенола «уничтожать» свободные метильные группы, необходимые для метилирования, и подавлять ферменты, прикрепляющие эти группы к ДНК. По данным, которые приводит профессор кафедры эндокринологии Первого МГМУ им. И.М. Сеченова (г. Москва) Т. И. Романцова, сегодня почти невозможно найти человека без наличия бисфенола А в крови (его уровень колеблется от 0,3 до 4,4 нг/мл). Также это вещество постоянно обнаруживают в грудном молоке и пуповинной крови беременных. Ясно, что любой пищевой контакт с жестяными банками и пластиком (даже с питьевой водой в бутылках) «обогащает» организм бисфенолом.
Последствия такого «обогащения» находятся в стадии активного изучения. Но уже сейчас есть тревожные факты. Приведём некоторые из них. Биологи из Гарвардской медицинской школы, Кэтрин Раковски и её коллеги, обнаружили способность бисфенола А тормозить созревание яйцеклетки и тем самым приводить к бесплодию. Бисфенол значительно увеличивал частоту хромосомных аномалий в яйцеклетках. Вывод учёных был однозначным: «Поскольку соприкосновение с этим веществом происходит повсеместно, медикам надо знать, что бисфено А может вызывать значительные нарушения в репродуктивной системе».
Их коллеги из Колумбийского университета в экспериментах с животными выяснили ещё один тревожный факт. Они обнаружили способность бисфенола А стирать различия между полами и стимулировать рождение потомства с гомосексуальными наклонностями. Под воздействием бисфенола нарушалось нормальное метилирование генов, кодирующих рецепторы к эстрогенам, женским половым гормонам. Из-за этого мыши-самцы рождались с «женским» характером, покладистыми и спокойными. Исчезала разница в поведении самцов и самок. Профессор Ф. Шемпейн и его коллеги вынуждены были сказать: «Мы показали, что воздействие малых доз бисфенола А вызывает неизгладимые эпигенетические нарушения в головном мозге, что, возможно, лежит в основе прочных воздействий бисфенола А на функции мозга и поведение, особенно в отношении полового различия между полами».
Но, к счастью, есть и противоположные примеры. Так, известно, что регулярное употребление зеленого чая способно снизить риск онкозаболеваний, поскольку в нем содержится определенное вещество (эпигаллокатехин-3-галлат), которое может активизировать гены-супрессоры (подавители) опухолевого роста, деметилируя их ДНК. Очень популярным в последние годы модулятором эпигенетических процессов признан генистеин, содержащийся в продуктах из сои. Многие исследователи напрямую связывают увеличенное содержание сои в рационе жителей азиатских стран с их меньшей подверженностью некоторым возрастным болезням.
Очевидно, что влияние эпигенома распространяется и на процессы, связанные со старением. С возрастом можно наблюдать общее понижение метилирования, в том числе загадочных и малопонятных участков генома, которые могут составлять почти половину всей последовательности ДНК. Это как раз и есть мобильные генетические элементы. Они были открыты полвека назад нобелевским лауреатом Барбарой МакКлинток и, в отличие от обычных генов, могут удивительным образом перемещаться по ДНК. Сегодня многие учёные склонны видеть в мобильных элементах генома потенциальную опасность для организма, относя их к паразитическим последовательностям ДНК. Излишне активизируясь с возрастом из-за деметилирования, они дестабилизируют геном, вызывая нежелательные хромосомные перестройки.
Изучение эпигенетических механизмов помогло понять очень важную истину. Человеческая судьба формируется большей частью не астрологическими прогнозами, а поведением самого человека и его родителей. Эпигенетика совершенно ясно показывает, что очень многое в жизни зависит от нас и в наших силах многое поменять к лучшему.
Эпигенетика также стирает границы между человеком и внешней средой. Очевидно, что никто не может чувствовать себя в безопасности, пока продолжается использование опасных химических веществ. Пестицид винклозолин, применяющийся в сельском хозяйстве, ртуть из промышленных отходов и бисфенол А из разлагающегося пластика проникают в почву и в воду рек и морей. А потом, вместе с продуктами и водой, попадают в организм человека. И это — реальная угроза для человечества.
Но есть и хорошие новости. В отличие от относительно стабильной генетической информации, эпигенетические «метки» при определенных условиях могут быть обратимыми. И это позволяет разработать принципиально новые стратегии и методы борьбы с самыми распространёнными болезнями. Методы, основанные на устранении тех эпигенетических модификаций, которые возникли у человека при воздействии неблагоприятных факторов. Очевидно, что применение подходов, направленных на корректировку эпигенома, открывает большие перспективы.
Источник: «Популярная механика», 2015, №2.